Антагонисты кальция при стенокардии

Антагонисты кальция в лечении больных хронической ишемической болезнью сердца

Антагонисты кальция применяются в кардиологии более 30 лет. Широкому использованию их в клинической практике способствуют высокая антиишемическая и антиангинальная эффективность, а также хорошая переносимость, установленные в ходе крупных клинических

Антагонисты кальция применяются в кардиологии более 30 лет. Широкому использованию их в клинической практике способствуют высокая антиишемическая и антиангинальная эффективность, а также хорошая переносимость, установленные в ходе крупных клинических исследований.

В последние годы уточнены показания к применению различных антагонистов кальция у отдельных категорий пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Общими показаниями к применению антагонистов кальция у больных ИБС являются профилактика и купирование приступов стенокардии различной природы, включая вазоспастическую cтенокардию [1, 2, 3] .

Механизм действия антагонистов кальция заключается в блокаде медленных кальциевых каналов L-типа, ингибировании транспорта ионов кальция через мембрану кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов без влияния на концентрацию кальция в плазме, но с уменьшением накопления кальция внутри клеток. В присутствии ионов кальция происходит взаимодействие актина и миозина, обеспечивающих сократимость миокарда и гладкомышечных клеток. Кроме того, кальциевые каналы оказываются задействованы в генерации пейсмекерной активности клеток синусового узла и проведении импульса по атриовентрикулярному узлу. Блокаторы кальциевых каналов — мощные вазодилататоры, они снижают потребность миокарда в кислороде и расширяют коронарные артерии. Расширение артерий и артериол обусловливает уменьшение общего периферического сопротивления и, следовательно, уменьшение артериального давления (АД) и нагрузки на сердце. Таким образом, механизм действия антагонистов кальция состоит в следующем:

• уменьшение постнагрузки на сердце вследствие их периферического вазодилатирующего эффекта и снижения сопротивления системных сосудов;
• прямое отрицательное инотропное действие на миокард (верапамил и дилтиазем);
• улучшение перфузии миокарда при ишемии вследствие купирования и предупреждения спазма коронарных артерий и снижения их сопротивления [4].

Рассмотрим эволюцию применения антагонистов кальция в кардиологии: первое поколение (обычные таблетки): верапамил, дилтиазем, нифедипин, фелодипин, исрадипин, никардипин, нитрендипин; второе поколение (модифицированного высвобождения): верапамил SR, дилтиазем CD, нифедипин ХL, фелодипин ER, исрадипин ER; и наконец, третье поколение (препараты пролонгированного действия): амлодипин, лацидипин, лерканидипин, манидипин и др. Эффекты различных классов антагонистов кальция показаны в таблице 1.

К первому поколению антагонистов кальция относятся нифедипин, верапамил и дилтиазем. Три основных препарата этой группы существенно отличаются по химическому строению, местам связывания на кальциевых каналах, а также по тканевой сосудистой специфичности. Однако относительно короткий период действия, нежелательный отрицательный инотропный эффект, способность к замедлению атриовентрикулярной проводимости (верапамил), отсутствие или недостаточность тканевой специфичности, а также побочные эффекты способствовали появлению новых антагонистов кальция.

В клинике наблюдаются следующие побочные эффекты, ограничивающие применение антагонистов кальция первого поколения: головная боль, покраснение лица, отечность в области лодыжек (в результате перераспределения крови), рефлекторная тахикардия, вызванная первичным вазодилатирующим эффектом нифедипина, головокружение и запоры при приеме верапамила.

Нифедипин выпускается в таблетках по 10 и 20 мг обычной продолжительности действия и в таблетках пролонгированного действия по 20, 30, 60 и 90 мг (прокардия XL).

К урежающим ритм антагонистам кальция относятся верапамил и дилтиазем.

Верапамил выпускают в таблетках, драже и капсулах по 40 и 80 мг, а также в формах пролонгированного действия — верапамил ретард в таблетках по 120 и 240 мг и в капсулах по 180 мг.

Дилтиазем выпускают в обычных таблетках по 30 и 60 мг, а также в таблетках для пролонгированного действия по 90 мг (алтиазем ретард и др.) и 120 мг. Препарат принимают и в специальных капсулах с пролонгированным высвобождением лекарства по 60, 90 и 120 мг, а также в специальных капсулах с замедленным высвобождением лекарства — дилтиазем СD 180, 240 и 300 мг; дилтиазем SR по 60, 90 и 120 мг; дилтиазем ХR по 180 и 240 мг.

Препараты второго поколения из группы антагонистов кальция (нисолдипин, нимодипин, нитрендипин, исрадипин, фелодипин, никардипин) более активны и специфичны для определенных органов и тканей, обладают более продолжительным действием (нисолдипин, фелодипин и др.). К положительным свойствам антагонистов кальция второго поколения относят: бoльшую специфичность в отношении органов и сосудистых областей, возможность профилактического применения, ослабление многих побочных эффектов, характерных для препаратов первого поколения, новые дополнительные свойства, например антиагрегантная активность в отношении тромбоцитов (трапидил).

Нифедипин относится к дигидропиридинам и является наиболее мощным периферическим дилататором артериальной системы (на уровне артериол), за ним по вазодилатирующим свойствам следует фенилалкиламиновое соединение (производное папаверина) — верапамил и далее — бензотиазепиновое соединение — дилтиазем.

Короткодействующий нифедипин используется сегодня в основном для купирования гипертонических кризов, в то время как другие пролонгированные формы нифедипина в числе других антагонистов кальция рекомендуются для длительного лечения больных ИБС и артериальной гипертонией. Производные дигидропиридина отличаются от производных фенилалкиламина и бензотиазепина большим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов (вазоселективность) и отсутствием клинически значимого воздействия на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атриовентрикулярное проведение [5, 6, 7]. В связи с этим понятно, что в некоторых ситуациях дигидропиридиновые антагонисты кальция являются препаратами выбора, поскольку противопоказан прием других средств.

Лечение больных ИБС направлено на предупреждение смерти, инфаркта миокарда, уменьшение симптомов стенокардии и развития ишемии миокарда [8, 9, 10].

Препараты нифедипина пролонгированного действия (табл. 2) расширяют основные коронарные артерии и артериолы (в том числе в ишемизированных участках миокарда) и предотвращают развитие спазма коронарных артерий. Таким образом, препараты нифедипина улучшают снабжение миокарда кислородом при уменьшении потребности в нем, что позволяет применять их при лечении стенокардии [11, 12]. Выраженная вазодилатация на фоне приема нифедипина обусловлена не только блокадой кальциевых каналов, но и стимуляцией высвобождения эндотелиальными клетками оксида азота, который является мощным природным вазодилататором; она также связана с усилением высвобождения брадикинина [13].

Наряду с выраженными антиангинальными (антиишемическими) свойствами антагонисты кальция могут оказывать дополнительное антиоксидантное и антиатерогенное действие (стабилизация плазматической мембраны, препятствующая проникновению и депонированию свободного холестерина в стенке сосуда), что позволяет назначать их чаще больным стабильной стенокардией с поражением артерий различной локализации — коронарных, мозговых, периферических [14–24] (табл. 3).

В исследовании PREVENT [21] оценивалось влияние амлодипина на прогноз больных ИБС. Отмечено снижение количества приступов стенокардии и улучшение течения хронической сердечной недостаточности. Выявлено также уменьшение числа ситуаций, требующих выполнения операций реваскуляризации, а также более благоприятное течение стенокардии (урежение приступов).

В исследование CAPE (Сircadian Anti-ischemia Program in Europe) [22] были включены 315 больных, страдавших стабильной стенокардией и получавших амлодипин в течение 8 нед в дозе 5–10 мг/сут или плацебо. Было показано, что амлодипин значительно снижал частоту эпизодов ишемической депрессии сегмента ST по данным холтеровского мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ), а также количество болевых приступов и случаев, когда необходимо применение короткодействующих нитратов.

В ходе исследования ЕLSA (European Lacidipine Study on Atherosclerosis) [23] сравнивалось действие атенолола и лацидипина (антагонисты кальция третьего поколения) у больных артериальной гипертонией без дополнительных факторов риска, сердечно-сосудистых осложнений и наличия эндартерэктомии (4-летнее наблюдение 3700 больных с систолическим АД 20%) и диастолическим АД менее 100 мм рт. ст. В группу, в которой применялся эналаприл (20 мг/сут), были включены 673 человека, в группу с применением амлодипина (10 мг/сут) — 663 человека и в группу плацебо — 655 пациентов. Основным параметром эффективности препаратов была частота сердечно-сосудистых событий при приеме амлодипина по сравнению с плацебо. Сердечно-сосудистые события включали в себя: смерть из-за события, нефатальный инфаркт миокарда, реанимированную остановку сердца, коронарную реваскуляризацию, госпитализацию из-за стенокардии, госпитализацию из-за застойной сердечной недостаточности, фатальный и нефатальный инсульт (преходящее нарушение мозгового кровообращения) и впервые диагностированное заболевание периферических сосудов.

У 274 больных с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВУЗИ) оценивали прогрессирование атеросклероза (рассматривалось процентное изменение объема атеросклеротических бляшек). В обобщенной выборке пациентов средний уровень АД составил 120/78 мм рт. ст. Результаты исследования были следующими: в группе плацебо через 24 мес АД увеличилось на 0,7/0,6 мм рт. ст., а в группах с применением амлодипина и эналаприла АД снизилось на 4,8/2,5 и 4,9/2,4 мм рт. ст. соответственно (p

В. П. Лупанов, доктор медицинских наук, профессор
НИИ клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова РКНПК, Москва

Diplom Consult.ru

Другие препараты, применяемые при лечении больных со стабильной стенокардией напряжения.

Наибольшее распространение среди цитопротекторов (метаболических препаратов) получил триметазин (предуктал), назначаемый в суточной дозе 60 мг (в 3 приема) или 70 мг 2 раза в день (предуктал МВ-35). Считается, что он обладает антиишемической эффективностью в течение 24 -ч, оптимально защищает миокард от ишемии в ранние утренние часы.

Ингибиторы АПФспособны улучшать нарушенную секреторную и вазотоническую функцию эндотелия коронарных сосудов и обладают антиатерогенными свойствами, поскольку им присущи антитромботическое действие, антиоксидантный эффект, стабилизация атеросклеротической бляшки. В настоящее время считается, что нет никаких оснований к назначению при ИБС таких препаратов, как рибоксин, кокарбоксилаза, АТФ,L-карнитин и некоторых дру­гих, поскольку все они по своей антиишемической активности не отличаются от плацебо.

14. Критерии эффективности лечения.

Эффективность антиангинальных препаратов подвержена значительной индивидуальной вариабельности. Однако показано, что если тщательно подбирать дозу стандартных антиангинальных препаратов (нитратов, Р-АБ иАК), то существенного антиангинального эффекта можно добиться более чем у 90 % больных стенокардией П-Ш ФК. В связи с этим, антиангинальную терапию следует комбинировать индивидуально.

Для достижения более полного антиангинального эффекта нередко используют комбинации разных антиангинальных препаратов. Однако в ряде случаев при совместном применении двух антиангинальных препаратов их действие не усиливается, а, напротив, может ослабевать. Например, при комбинированном назначении нитратов и дигидропиридиновых АК у 20-30 % больных антиангинальное действие снижается (по сравнению с применением каждо- го из препаратов в отдельности), при этом нарастает риск побочных явлений. Было показано, что применение 3 антиангинальных препаратов может оказаться менее эффективным, чем лечение препаратами 2 классов. Перед назначением второго препарата следует увеличить дозу первого до оптимального уровня, а перед комбинированной терапией тремя препаратами необходимо испытать различные комбинации 2 антиангинальных средств.

Антиангинальную терапию считают эффективной, если удается стенокардию устранить полностью или перевести больного из более высокого ФК в I ФК при сохранении хорошего КЖ.

Антагонисты кальция при стенокардии

Антагонисты кальция применяются при всех формах стенокардии, особенно спонтанной, при сопутствующей артериальной гипертензии и других состояниях, когда необходимо снять или уменьшить напряжение гладкой мускулатуры. Эти препараты расслабляют гладкие мышцы сосудов, вызывая вазодилатацию. Наиболее широкое применение имеют верапамил, нифедипин, дилтиазем, нисолдипин, форидон.

Верапамил (изоптин, финоптин, фаликард, варпамид) выпускается в таблетках по 40 и 80 мг, в ампулах по 2 мл 0,25 % раствора, а также в таблетках пролонгированного действия по 120 и 240 мг. Расслабляя гладкие мышцы сосудов, препарат снимает их спазм, вызывает выраженный гипотензивный эффект.

Верапамил оказывает отрицательное дромотропное действие, угнетая функцию проводящей системы, в том числе синусового узла, может удлинять интервал Р — Q, обладает антиаритмическими свойствами, особенно при суправентрикулярной тахикардии и экстрасистолии. Он назначается при спонтанной стенокардии, а также при стенокардии напряжения в сочетании со спонтанной стенокардией, тахикардией или гипертепзией. Начальная доза — около 80 мг 3 раза в день, но может колебаться от 40 до 160 мг 3-4 раза в день. Верапамил пролонгированного действия принимают 1-2 раза в день. Препарат можно применять длительно, обычно он хорошо переносится; может сочетаться с нитратами. Противопоказания: выраженная гипотония, замедление атриовентрикулярной проводимости, особенно в сочетании с брадикардией, слабостью синусового узла, выраженное ослабление сократимости миокарда, не следует сочетать с бета-адреноблокаторами.

Нифедипин (коринфар, кордафен, кардипин, фенигидин, ада-лат) выпускается в таблетках по 10 и 20 мг. Вызывает вазодилатацию, снимает спазм коронарных артерий, снижает АД. Является препаратом выбора при спонтанной стенокардии. Удобен для длительной многомесячной терапии. Может сочетаться с нитратами и всеми бета-адреноблокаторами.

Дилтиазем (дилзем, кардил) выпускается в таблетках по 60 мг и депо — по 120 мг, а также в ампулах по 20 мг. По механизму действия и клиническому эффекту занимает как бы промежуточное положение между верапамилом и нифедипином.

Меньше, чем нифедипин, снижает АД. В сравнении с верапамилом, оказывает меньшее кардиодепрессивное действие, слабее угнетает функцию синусового узла и проводящей системы сердца, на частоту сердечных сокращений почти не влияет.

Назначается при всех формах стенокардии.

Препарат можно сочетать с нитратами, а с бета-блокаторами — осторожно, так как может суммироваться угнетающее действие на синусовый узел и другие отделы проводящей системы сердца.

Форидон (риодипин) выпускается в таблетках по 10 и 20 мг. Применяется при стенокардии и сопутствующей гипертензии. Препарат положительно влияет на липидный обмен, может сочетаться с нитратами и осторожно — с бета-адреноблокаторами.

Нисолдипин

Нисолдипин — производное нифедипина (антагонист кальция II поколения). Выпускается в таблетках по 10 мг. Вызывая вазодилатацию, уменьшает конечно-диастолическое давление в левом желудочке, снижает легочно-капиллярное и артериальное давление. Эффективен при всех формах стенокардии. Может сочетаться с нитратами и всеми бета-адреноблокаторами.

«Антагонисты кальция при стенокардии» и другие статьи из раздела Ишемическая болезнь сердца

Лечение стенокардии. Медикаментозная терапия — принципы назначения антагонистов кальция

Они представляют неоднородную группу препаратов. Их делят на две подгруппы: дигидропиридиновые (нифедипин, никардипин, исрадипин, амлодипин, фелодипин и др.) и недигидропиридиновые (верапамил, дилтиазем).

АК способны полностью устранять или ослаблять симптомы стенокардии, однако их благоприятное влияние на прогноз выживаемости, частоту осложнений не доказано. Механизм действия АК связан с их способностью уменьшать содержание свободного кальция в цитоплазме клеток, в том числе гладкомышечных и кардиомиоцитов, из-за нарушения входа Са в клетку, вызывая вазодилатацию сосудов. Все АК снижают сократительную способность миокарда. Выраженность отрицательного инотропного действия среди АК существенно варьируется. Наиболее отрицательный инотропный эффект отмечен у верапамила.

Действие дигидропиридиновых АК имеет определенное сходство с эффектом нитратов, поэтому их можно использовать тогда, когда нитраты плохо переносятся больными, а назначение ББ противопоказано. Особенно они показаны больным с вазоспастической стенокардией и сопутствующими обструктивными легочными заболеваниями, а также при возникновении приступов стенокардии в утренние или предутренние часы, при плохой переносимости физических нагрузок, холодовой зависимости.

Дополнительными показаниями к применению кардиоселективных (верапамил, дилтиазем) АК являются синдром Рейно, а также наджелудочвовая тахикардия, фибрилляция предсердий, гипертрофическая кардиомиопатия. Их нельзя назначать при синдроме слабости синусового уэла, нарушенной атриовентрикулярной проводимости, синусовой брадикардии и сердечной недостаточности. В целом, АК оказывают выраженный антиангинальный эффект. Дигидропиридиновые антагонисты кальция хорошо сочетаются с ББ.

Активация дигидропиридинами симпатоадреналовой системы в настоящее время рассматривается как нежелательное явление и считается основной причиной повышения смертности больных ИБС. Производные дигидропиридинов III поколения (фелодипин и амлодипин) более избирательно действуют на сосуды и оказывают значительно менее выраженное отрицательное влияние на сократимость миокарда и поэтому более предпочтительны в лечении. При лечении АК необходимо иметь в виду возможность развития синдрома отмены, поэтому их следует отменять постепенно в течение 2 недель.

Побочные эффекты при приеме АК: покраснение лица, головная боль, головокружение, отеки на стопах, сердцебиение. Для длительного лечения стенокардии рекомендуется использовать только пролонгированные лекарственные формы или длительно действующие генерации АК.

Нифедипин (кордафлекс ретард, коринфар ретард, кордипипин ретард) назначается в дозах 20— 40 мг/сут в 1-2 приема; кордипин XL — 40 мг/сут однократно утром, адалат CL — 20-40 мг/сут и исрадипин (ломир) — 5-10 мг/сут назначаются в 2 приема, долгодействующий амлодипин — 5-10 мг/сут, лацидипин 2-4 мг/сут и фелодипин 5-10 мг/сут назначаются однократно утром. Недигидропиридиновый АК верапамил используется в дозе 120-240 мг/сут в 2 приема, дилтиазем — 180-300 мг/сут в 1-2 приема.

Принципы назначения нитратов. Они являются одними из старых и наиболее часто применяемых лекарственных препаратов. Антиангинальный эффект их связан с расслаблением гладкой мускулатуры вен, артерий и артериол. Наиболее выраженное действие нитратов отмечено на объемные венозные сосуды. Антиангинальный эффект их обусловлен главным образом в уменьшении венозного тонуса. Благодаря этому уменьшается преднагрузка на сердце, снижаются конечное диастолическое давление в левом желудочке и напряжение его стенок.

Это приводит к уменьшению потребления миокардом кислорода и купирование болевого синдрома. Из-за меньшего напряжения стенки ЛЖ увеличивается доставка кислорода благодаря лучшему кровообращению в субэндокардиальных интрамуральных областях сердца, улучшается коллатеральное кровообращение в ишемических областях миокарда.

В клинических рекомендациях применение длительно действующих нитратов при лечении стенокардии ограничивается следующими ситуациями: 1) использование в. качестве начальной терапии для уменьшения симптомов стенокардии в тех случаях, когда в-блокаторы противопоказаны; 2) использование в комбинации с р-блокаторами в случае неэффективности начальной терапии в-блокаторами.

Из органических нитратов в настоящее время в клинике используются три группы препаратов: тринитрат глицерина — нитроглицерин (НГ), изосорбида динитрата (ИД) и изосорбид-5-мононитрата (ИМН). При терапии нитратами следует учитывать, что имеются существенные различия в фармакодинамике и фармакокинетике трех групп нитратов. В первую очередь это период полувыведений препарата, определяющий режим его дозировки. После приема НГ его половинная концентрация наблюдается в плазме крови всего 24 мин, ИД — 1 ч, а ИМН — 4-5 ч.

Имеются существенные различия и в биодоступности препаратов (полнота всасывания лекарственного средства). Биодоступность ИД составляет всего 20-30%, а ИМИ — 100%. Это обусловлено отсутствием феномена «первого прохождениям через печень, т.е. последний не метаболизируется в ней. Следовательно, можно говорить о преимущественной эффективности 5-мононитрата, которая состоит в быстром и полном всасывании после приема, отсутствии эффекта «первого прохождения», четкой корреляции между дозой, концентрацией в крови и фармакологическим эффектом. Все лекарственные средства выпускаются в разных формах: таблетках, мазях, пластырях, пластинок для буквального применения.

Купирование приступа стенокардии. Нитроглицерин в форме таблеток для сублингвального приема (0,5-1 мг) предназначен для купирования приступов стенокардии. Эффект НГ развивается через 1-2 мин после приема и продолжается 10-15 мин. Таблетки НГ при необходимости можно использовать- через каждые 5 мин в течение 15 мин, но не более 3-х раз. С этой целью можно использовать сублингвально изосорбит динитрат (5-10 мг).

Хорошим купирующим эффектом обладают аэрозольные формы нитратов (изокет-аэрозоль, нитроминт-аэрозоль). Раствор разбрызгивается, в полости рта, антиангинальный эффект наступает уже через 20-30 с и продолжается до 1 ч. Для купирования приступа принимают 1-2 дозы, для профилактики — 1 дозу. Букальные формы нитроглицерина (тринитролонг) в виде пластинок приклеиваются на десну, начало действия через 30 с (начало рассасывания пластинки) и прекращается действие после полного рассасывания препарата. При непереносимости НГ можно использовать капли по Вотчалу (комбинация НГс ментолом), молсидомин или нитросорбид, два последних препарата следует разжевать и под язык.