Варфарин относится к группе

Варфарин Никомед (2.5 мг)

Инструкция

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Cостав

Одна таблетка содержит

активное вещество- варфарин натрия 2,5 мг,

вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, кальция гидрофосфат, индиготин (Е 132), повидон 30, магния стеарат.

Круглые, двояковыпуклые таблетки бледно-голубого цвета, с крестообразной насечкой для разлома.

Фармакотерапевтическая группа

Антикоагулянты. Антикоагулянты непрямые. Варфарин.

Код АТХ В01АА03

Фармакологические свойства

Фармакокинетка

Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Связывание с белками плазмы крови составляет 97 – 99%. Метаболизируется в печени. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S- изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S–энантиомер варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомер варфарина CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S – варфарин) обладает в 2 – 5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), однако период полувыведения последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.

Варфарин выводится из организма с желчью в виде неактивных метаболитов, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. Период полувыведения составляет от 20 до 60 часов. Для R-энантиомера период полувыведения составляет от 37 до 89 часов, а для S–энантиомера от 21 до 43 часов.

Фармакодинимика

Варфарин – антикоагулянт непрямого действия, блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свёртывания крови, а именно, фактора II, VII, IX и X. Данные факторы образуются в результате карбоксилирования белков-предшественников, при котором витамин К окисляется в 2,3-эпоксид витамин К. Пероральные антикоагулянты предотвращают обратное восстановление эпоксида в витамин К и тем самым вызывают накопление 2,3-эпоксида витамина К. Это может привести к истощению запасов витамина К и к замедлению образования факторов свертывания. В результате, концентрация данных компонентов в крови снижается, что приводит к подавлению или снижению процесса коагуляции. Антикоагулянтное действие наблюдается через 36 – 72 часа от начала приема препарата Варфарин Никомед с развитием максимального эффекта на 5 – 7 день от начала применения. После прекращения приема препарата Варфарин Никомед восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течении 4 – 5 дней.

Показания к применению

Лечение и профилактика тромбозов и эмболий кровеносных сосудов, в т. ч.:

острый тромбоз вен и эмболия легочной артерии (в комбинации с гепарином)

профилактика и лечение послеоперационных тромбозов

повторный инфаркт миокарда

при протезировании сосудов и клапанов сердца (в. т. ч.в комбинации с атецилсалициловой кислотой )

профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий

тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий

преходящие ишемические атаки и инсульты.

Препарат применяют для вторичной профилактики тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта миокарда и при мерцании предсердий.

Способ применения и дозы

Варфарин Никомед назначается 1 раз в сутки желательно в одно и тоже время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.

Контроль во время лечения:

Коагулограмму следует выполнять до начала лечения. Так как варфарин имеет низкий терапевтический индекс, следует регулярно контролировать лечение. Чувствительность к варфарину меняется у различных пациентов и у одного и того же пациента. У отдельных лиц чувствительность может быть высокой вследствие генетических факторов, нарушения функции печени, застойной сердечной недостаточности или лекарственных взаимодействий.

Терапевтические уровни МНО

При наличии механических сердечных клапанов и при остром инфаркте миокарда с осложнениями добиваются противосвертывающего эффекта при МНО 2,5-3,5.

Для профилактики и лечения венозного тромбоза и эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий (не ассоциированной с клапанными пороками), тяжелой дилатационной кардиомиопатии, осложненных пороках сердца и при наличии бипротезированных клапанов сердца добиваются умеренного противосвертывающего эффекта при МНО в диапазоне 2,0 – 3,0.

Пациенты, которые ранее не принимали варфарин:

Начальная доза составляет 5 мг/сут (2 таб. в день) в течение первых 4-х дней. На 5-ый день лечения определяется МНО и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2,5 – 7,5 мг/день (1 – 3 таблетки в день).

Пациенты, которые ранее принимали варфарин:

Рекомендуемая начальная доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль МНО и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем.

Более высокие дозы, описанные выше, не сокращают время до развития антикоагулянтного действия, однако повышают риск кровотечений.

Не существует специальных рекомендаций по приему и коррекции дозировки препарата Варфарин Никомед у пожилых людей.

Однако пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, так как они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.

Пациенты с печеночной недостаточностью:

Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей МНО.

Пациенты с почечной недостаточностью:

У пациентов с почечной недостаточностью необходимо снижение дозировки препарата Варфарин Никомед и проведение тщательного мониторинга.

Побочные действия

Примерами побочных осложнений являются носовые кровотечения, гемоптизис (кровохарканье), гематурия (кровь в моче), кровотечение из десен, кровоподтеки на коже, вагинальное кровотечение, субконъюнктивальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки и других отделов ЖКТ, кровоизлияние в мозг, продолжительное или обильное кровотечение после травм или операций. Кровотечение, в том числе тяжелое, может развиться в любом органе. У пациентов, получавших длительное лечение антикоагулянтами, сообщалось о развитии кровотечений, приводивших к смерти, госпитализации или к необходимости переливания крови.

К независимым факторам риска значительного кровотечения во время применения препарата Варфарин Никомед относятся: пожилой возраст, высокий уровень антикоагуляции, инсульт в анамнезе, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, сопутствующие заболевания и фибрилляция предсердий. У пациентов с полиморфизмом CYP2C9 существует повышенный риск чрезмерно антикоагулянтного действия и эпизодов кровотечений. У таких пациентов следует внимательно контролировать уровни гемоглобина и МНО.

Неблагоприятные побочные реакции распределены в следующем порядке, с учетом частоты возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до

Варфарин Никомед (Warfarin Nycomed)

Действующее вещество:

Содержание

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Описание лекарственной формы

Круглые, двояковыпуклой формы таблетки, с крестообразной риской, светло-голубого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Блокирует в печени синтез витамин-К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), снижает их концентрацию в плазме и замедляет процесс свертывания крови.

Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36–72 ч от начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5–7-й день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин-К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течении 4–5 дней.

Фармакокинетика

Быстро всасывается из ЖКТ практически полностью. Связывание с белками плазмы — 97–99%. Метаболизируется в печени.

Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S-изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита.

Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент CYP2C9 , а для R-энантиомера варфарина — CYP1A2 и CYP3A4 . Левовращающий изомер варфарина (S-варфарин) обладает в 2–5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), однако T_1/2 последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9 , включая аллели CYP2C9 *2 и CYP2C9 *3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.

Варфарин выводится из организма с желчью в виде неактивных метаболитов, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. T_1/2 составляет от 20 до 60 ч. Для R-энантиомера T_1/2 составляет от 37 до 89 ч, а для S-энантиомера — от 21 до 43 ч.

Показания препарата Варфарин Никомед

Лечение и профилактика тромбозов и эмболии кровеносных сосудов:

острый и рецидивирующий венозный тромбоз, эмболия легочной артерии;

преходящие ишемические атаки и инсульты;

вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда;

профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или протезированными клапанами сердца;

профилактика послеоперационных тромбозов.

Противопоказания

установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к компонентам препарата;

беременность (I триместр и последние 4 нед беременности);

тяжелые заболевания печени или почек;

острый синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;

дефицит белков С и S;

пациенты с высоким риском развития кровотечений, включая пациентов с геморрагическими расстройствами;

варикозное расширение вен пищевода;

язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;

тяжелые раны (включая операционные);

геморрагический инсульт, внутричерепное кровоизлияние.

Применение при беременности и кормлении грудью

Варфарин быстро проникает через плаценту, оказывает тератогенное действие на плод, приводя к развитию варфаринового синдрома у плода на 6–12-й нед беременности. Проявления данного синдрома: назальная гипоплазия (седловидная деформация носа и другие хрящевые изменения) и точечная хондродисплазия при рентгенологическом исследовании (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), короткие кисти и пальцы рук, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной или частичной слепоте, задержка умственного и физического развития и микроцефалия.

Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов. Прием препарата во время беременности может вызывать врожденные пороки развития и приводить к смерти плода. Препарат нельзя назначать в I триместре беременности и в течение последних 4 нед . Использование варфарина не рекомендуется в другие сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости. Женщины репродуктивного возраста должны использовать метод эффективной контрацепции в период применения варфарина.

Варфарин выводится с грудным молоком, но при приеме терапевтических доз варфарина не ожидается влияние на вскармливаемого ребенка. Варфарин может быть использован во время грудного вскармливания.

Данные о влиянии варфарина на фертильность отсутствуют.

Побочные действия

Побочные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с MedDRA). Внутри категории системно-органного класса реакции распределены по частоте встречаемости согласно следующей схеме: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до 3,5

— за 3 дня до операции, если MHO от 3 до 4;

— за 2 дня до операции, если MHO от 2 до 3.

3. Определить MHO вечером перед операцией и ввести 0,5–1 мг витамина К₁ перорально или в/в , если МНО >1,8.

4. Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.

5. Продолжить п/к введение низкомолекулярного гепарина в течение 5–7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина.

6. Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

Передозировка

Показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому у пациента могут развиваться незначительные кровотечения ( в т.ч. например микрогематурия, кровоточивость десен).

Лечение: в легких случаях — снижение дозы препарата или прекращение лечения на короткий срок; при незначительных кровотечениях — прекращение приема препарата до достижения MHO целевого уровня. В случае развития тяжелого кровотечения — в/в введение витамина К, назначение активированного угля, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы.

Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, т.к. резистентность к варфарину развивается в течение 2 нед .

Схемы лечения при передозировке

После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом, учитывая то, что Т_1/2 варфарина составляет 20–60 ч.

Особые указания

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение пациентом приема назначенной дозы препарата.

Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.

Такие состояния, как лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая, в зависимости от сопутствующих заболеваний, может приводить как к усилению, так и снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается.

Во всех вышеперечисленных состояниях должно проводиться тщательное мониторирование уровня MHO.

Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты.

Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9 , имеют более длительный Т_1/2 варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, т.к. при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.

Не следует принимать варфарин пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции в связи с наличием в составе препарата лактозы (в качестве вспомогательного вещества).

В случае необходимости наступления быстрого антитромботического эффекта рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5–7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевой уровень MHO не будет сохраняться в течение 2 дней (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов с недостаточностью протеина С существует риск возникновения некроза кожи в начале терапии варфарином. Такая терапия должна начинаться без ударной дозы варфарина, даже при применении гепарина. Пациенты с недостаточностью протеина S также могут подвергаться данному риску, и в данных обстоятельствах рекомендуется более медленное начало терапии варфарином.

В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается весьма редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить и другие возможные причины — одновременный прием варфарина с другими ЛС (см. «Взаимодействие»), неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.

Лечение пациентов пожилого возраста должно проводиться с особыми предосторожностями, т.к. синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.

Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушением почечной функции, вследствие чего должен чаще мониторироваться уровень MHO у пациентов с риском гиперкоагуляции, например при тяжелой артериальной гипертензии или заболеваниях почек (см. «Способ применения и дозы»).

Форма выпуска

Таблетки, 2,5 мг: во флаконах пластиковых, укупоренных навинчивающимися крышками, под которыми вмонтированы прокладки с кольцами для отрыва, обеспечивающими контроль первого вскрытия, по 50 или 100 шт. 1 фл. в картонной пачке.

Производитель

Никомед Дания АпС. Лангебьерг, 1, ДК-4000, Роскильде, Дания.

Претензии потребителей направлять по адресу ООО «Такеда Фармасьютикалс». 119048, Москва, ул. Усачева, 2, стр.1.

Тел.: (495) 933-55-11; факс: (495) 502-16-25.

Условия отпуска из аптек

Условия хранения препарата Варфарин Никомед

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Варфарин Никомед

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Варфарин (Зоокумарин)

Варфарин (Зоокумарин)

Варфарин (Зоокумарин) , Зоокумарин , Варфарин

Группа на сайте

Действие на организмы

Нажмите на фотографию для увеличения

Варфарин (зоокумарин) [4-гидрокси-3-(3-оксо-1-фенилбутил) кумарин] – действующее вещество родентицидов, антикоагулянт первого поколения. Применяется в целях санитарной дератизации.

Физико-химические свойства

Варфарин – белое кристаллическое вещество без вкуса и запаха. В воде нерастворим, хорошо растворяется в ацетоне, хуже – в спирте, плохо – в эфире, очень хорошо растворяется в растворах щелочей с образованием соответствующих производных енольной формы. Соли енольной формы с ангидридами и хлорангидридами кислот дают эфиры. [7] [6] [3]

Физические характеристики

• Молекулярная масса 308;
• Температура плавления 159-161 °С;
• Растворимость в воде при 20 °C 267 мг/л;
• Удельная плотность 1,35 г/мл;
• Давление паров при 25 °C 3,0 МПа. [7][12]

Действие на вредные организмы

Варфарин – высокотоксичный ядохимикат, относится к 1 поколению антикоагулянтов непрямого типа действия. Уменьшая протромбинообразовательную функцию печени, вещество препятствует свертыванию крови и повышает проницаемость капилляров. Это приводит к смертельным кровоизлияниям, особенно при поступлении в малых дозах повторно. [8]

Варфарин ингибирует фермент эпоксид редуктазу, нарушая метаболизм витамина K . [10]

При введении в желудок крыс разовая ЛД₅₀ варфарина колеблется по данным литературы от 58 до 1060 мг/кг. [8]

При однократном введении варфарин малотоксичен, поскольку является медленнодействующим ядом. Но из-за наличия резко выраженных кумулятивных свойств, небольшие дозы, принятые несколько раз в течение ряда дней, приводят к гибели грызунов. 4-кратный прием вещества по 0,25 мг (5-кратный по 0,2 мг, однократный в 12-15 мг) в сутки обеспечивает гибель серых крыс. [4]

Резистентность. Резистентные к варфарину породы крыс впервые были обнаружены в 1958 году в Шотландии. В Великобритании они появились к 1972 году. Была очень хорошо изучена одна из резистентных популяций. Применение яда повлияло на расширение территории обитания грызунов и изменило среду обитания крыс, вследствие чего возникли изменения селективной ценности генов. От них процесс свертываемости крови, и их наличие в гомозиготном виде стало летальным. Мутанты, имеющие доминантные резистентные аллели гена, оказались в лучшем положении. [11] [5]

Для преодоления механизмов устойчивости к варфарину стали использовать более токсичные антикоагулянты. Но успех оказался временным, что, вероятно, связано с перекрестной устойчивостью. [5]

Пестициды , содержащие
Варфарин (Зоокумарин)

для медицинского, санитарного
и бытового применения (концентрат):

Варфарин относится к группе

CAS номер: 81-81-2
Брутто формула: C19H16O4
Внешний вид: порошкообразное твердое вещество без запаха и вкуса.
Химическое название и синонимы: Warfarin, 4-Hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)coumarin; 3-(1′-Phenyl-2′-acetylethyl)-4-hydroxycoumarin.
Физико-химические свойства:
Молекулярная масса 308.33 г/моль
Температура плавления 162-164 °С
Температура кипения 356 ºC.
Растворимость в воде: субстанция варфарина практически нерастворима в воде.
Растворимость в воде: 1,7 мг / 100 мл воды при 20 град. C.
Растворимость в бензоле: 0,3%. Растворимость в ацетоне: 6,5 г / 100 мл при 20 град. C.
Растворимость в хлороформе: 5,6 г / 100 мл при 20 град. C.
Растворимость в диоксане: 10 г / 100 мл при 20 град. C.

Варфарин-антикоагулянт (разбавитель крови), который уменьшает свертываемость крови. Варфарин работает, подавляя продукцию некоторых факторов свертывания крови (препятствуя активации протромбина) и тем самым препятствуя свертыванию крови.

Существует и (±)-Варфарин, который представляет собой рацемическую смесь из 2 оптически активных изомеров. (±) -Варфарин имеет период полураспада 36-42 ч в обращении, связан с белками плазмы и накапливается в печени, где два изомера метаболизируются различными путями. Варфарин является широко используемым препаратом для профилактики и лечения венозной тромбоэмболии. Варфарин (кумадин, янтовен) обычно используется в общей практике для лечения и профилактики тромбозов в различных клинических условиях. Он действует путем противодействия действию витамина К, что приводит к образованию дефектных белков свертывания. Однако, Варфарин, особенно если его принимать неправильно, увеличивает риск опасного кровотечения. Побочные эффекты варфарина могут также включать взаимодействие с некоторыми продуктами питания, рецептурными лекарствами и безрецептурными добавками. Взаимодействие может снизить эффективность варфарина или увеличить риск кровотечения. Было идентифицировано более 120 лекарств и продуктов, которые взаимодействовали с варфарином. Вещества, которые могут взаимодействовать с варфарином, включают: Некоторые антибиотики, противогрибковые препараты, такие как флуконазол (дифлюкан); аспирин или аспиринсодержащие продукты, Ибупрофен (Advil, Motrin IB, др.) или напроксен натрия (Aleve, Anaprox), Ацетаминофен (Tylenol, др.) или ацетаминофенсодержащие продукты, лекарства от простуды или аллергии, лекарства, которые лечат аномальные сердечные ритмы, такие как амиодарон (амиодарон HCl, Pacerone); антациды и слабительные. Многие другие лекарства взаимодействуют с варфарином. Добавки, которые могут взаимодействовать с варфарином, включают в себя: Коэнзимы Q10 (убихинон), Dong Quai, чеснок, Гинкго билоба, женьшень, Зеленый чай,Витамин Е и многие другие добавки могут взаимодействовать с варфарином.

Варфарин и родственные ему вещества использовались в качестве родентицидов в течение пятидесяти лет. Витамин К в форме гидрохинона является важным кофактором для синтеза протромбина и связанных с ним факторов свертывания крови. Связывание с редуктазой является по существу необратимым, показывая, что эти соединения имеют длительный период полужизни в тканях-мишенях; 7–10 дней для варфарина и сородичей и более 100 дней для родентицидов второго поколения или «суперварфаринов», таких как дифенакум, бродифакум и флокумафен. Печень крысы содержит 1-2 нмоля ферментов на грамм ткани, что в 4-5 раз превышает избыточную емкость для поддержания эффективной переработки витамина К. Использование варфарина в качестве крысиного яда привело к естественному отбору устойчивых к варфарину крыс. Сопротивление наследуемо. Были идентифицированы два различных генотипа устойчивости к варфарину, валлийский и шотландский, четко различающиеся по своей биохимии витамин К эпоксидсредуктазы. В валлийском штамме редуктаза из шотландского штамма столь же чувствительна, как и обычный фермент, но взаимодействие с варфарином теперь обратимо. Измененные ферменты оставляют валлийский совет нуждающимся в более высоком потреблении витамина К. Суперварфарины справляются с сопротивлением. Пониженная чувствительность к родентицидам на основе варфарина также может быть основана на фармакокинетике, что обусловлено усилением биотрансформации варфарина. Этот механизм может быть ответственным за некоторые из суперфарфаринов, таких как дифенакум. Выбор родентицида в случае устойчивости к варфарину должен руководствоваться основным механизмом устойчивости.

Он широко используется в качестве антикоагулянта (который останавливает свертывание крови) при лечении и профилактике тромбоза, при лечении хронической фибрилляции предсердий, легочной эмболии, расширенной кардиомиопатии и др. Он также используется в качестве первого поколения антикоагулянтных родентицидов. А именно, варфарин и его натриевая соль являются антикоагулянтным родентицидом, используемым для борьбы с крысами и домашними мышами внутри и вокруг домов, животноводческих и сельскохозяйственных помещений, а также в коммерческих и промышленных объектах. Он эффективен при очень низких дозах. Около недели требуется, чтобы сокращение популяции грызунов стало заметным. Грызуны продолжают потреблять приманку до тех пор, пока свойства действующего вещества-варфарина, препятствующие свертыванию крови, не приведут к смерти зверька из-за внутренних кровотечений. Его можно использовать год за годом, где существует проблема грызунов. Варфарин и его соли незначительно опасны для людей и домашних животных при их использовании по назначению, но следует соблюдать осторожность с молодыми свиньями, которые особенно восприимчивы. Средства на основании варфарина разрешены для использования в странах ЕС, России и США.

Промышленный синтез варфарина осуществляют путем добавления 4-гидроксикумарина к бензалацетону под каталитическим воздействием слабоосновного вещества, такого как аммиак или пиперидин, реакция является типичной конденсацией Михаэля.

Реакция 4-гидроксикумарина с бензилацетоном в условиях реакции Михаэля дает рацемический варфарин. Ассиметричный синтез через катализатор Макмиллана. Соединения имидазолидино.на — органокатализаторы MacMillan — обеспечивают стереоселективный препарат для этой реакции.

Асимметричный синтез имеет фармакологический профиль, который превосходит рацемат. Фармацевтические компании освобождают рацемические препараты от их чистой энантиомерной формы. В случае варфарина было обнаружено, что S-варфарин является высшим энантиомером, в 6 раз более активным, чем R-варфарин. Есть 2 основных метода для формирования чистой энантиомерной формы варфарина. Асимметричное гидрирование: разработано DuPont Merk Pharmaceutical и включает добавление катализируемого DuPHOS-Rh (I) гидрирования рацемического варфарина с получением желаемого энантиомера.

Действие на организм:

Варфарин снижает свертывание крови, блокируя фермент под названием эпоксид редуктазы витамина К, который реактивирует витамин K1. Без достаточного активного витамина K1 факторы свертывания II, VII, IX и X снижают способность к свертыванию крови. Варфарин метаболизируется в основном путем окисления в печени с помощью CYP2C9 .

Варфарин обладает способностью взаимодействовать с несколькими лекарственными средствами, что приводит к значительной заболеваемости и потенциально смертельным кровотечениям. Например, потеря контроля над антикоагулянтами является одной из наиболее распространенных причин госпитализации, связанной с лекарственными средствами, в Новой Зеландии, и во многих случаях причиной является анемия, которая является антикоагулянтным эффектом варфарина.

Острая токсичность при оральном применении (LD50): 1,6 мг / кг [крыса].

Острая кожная токсичность (LD50): 1400 мг / кг [крыса]

Варфарин инструкция по применению

Варфарин – антагонист витамина К, антитромботический препарат группы непрямых антикоагулянтов. Уменьшает риск образования тромбов. Применяется в терапии и профилактике тромбоза, эмболии кровеносных сосудов.

Форма выпуска и состав

Варфарин выпускается в таблетках по 2,5 мг, 3 мг и 5 мг. Таблетки расфасованы в блистеры либо во флаконы.

Основное действующее вещество – варфарин натрия клатрат.

Вспомогательные компоненты: стеарат магния, гидрофосфат кальция, лактоза, кукурузный крахмал, повидон 30, краситель.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика. Варфарин – производное кумарина. Относится к группе непрямых антикоагулянтов. Угнетает продукцию витамин К-зависимых факторов свертываемости крови и антикоагулянтных протеинов C и S в печени.

Фармакокинетика. Варфарин быстро абсорбируется из пищеварительного тракта после приема внутрь. Также абсорбируется через кожу. Практически полностью (97–99 %) связывается с плазменными белками крови. Расщепляется в печени на активные метаболиты. Период полувыведения составляет в среднем 40 часов. 92% действующего вещества выводится с мочой в виде метаболитов, небольшое количество – в неизменном виде. Проникает через плацентарный барьер. В грудное молоко выделяется в небольших количествах.

Показания к применению

Варфарин назначается для лечения и предупреждения тромбоза, эмболии кровеносных сосудов. Показания:

• острый и рецидивирующий венозный тромбоз;
• эмболия легочной артерии;
• тромбоз послеоперационный;
• повторный инфаркт миокарда;
• протезирование клапанов сердца и сосудов (возможно сочетание с ацетилсалициловой кислотой);
• тромбоз коронарных, мозговых, периферических артерий;
• профилактика тромбоза после перенесенного инфаркта и при мерцании предсердий;
• терапия и предупреждение преходящих ишемических атак и инсультов.

Противопоказания

Противопоказаниями к применению Варфарина являются:

• патологические изменения состава крови;
• недавно полученная черепно-мозговая травма;
• офтальмологические операции;
• обширные хирургические операции;
• склонность к кровотечениям при язвенной болезни, патологиях дыхательной и мочеполовой систем;
• аневризмы;
• цереброваскулярные геморрагии;
• бактериальный эндокардит;
• перикардит (включая экссудативную форму);
• тяжелая и злокачественная артериальная гипертензия;
• тяжелые нарушения работы почек;
• тяжелые нарушения работы печени;
• тромбоцитопения;
• алкоголизм;
• психозы;
• отсутствие наблюдения за пожилым пациентом;
• обширная анестезия;
• проведение блокады;
• диагностические мероприятия с угрозой неконтролируемого кровотечения;
• индивидуальная непереносимость варфарина или одного из вспомогательных компонентов препарата;
• беременность.

Способ применения и дозировка

Дозировки препарата подбираются для каждого пациента индивидуально, с учетом показаний, показателей свертываемости крови и эффективности проводимого лечения. Варфарин может назначаться в дозах от 2 мг до 10 мг в сутки. Продолжительность курса лечения также устанавливается врачом.

Препарат принимается один раз в сутки, в одно и то же время.

Если пациенту Варфарин назначается впервые, начальная рекомендуемая доза составляет 5 мг в сутки на протяжении 4 дней. Затем в зависимости от состояния пациента и лабораторных показателей определяется поддерживающая доза, обычно составляющая от 2,5 мг до 7,5 мг.

Если пациент принимал Варфарин ранее, первые 2 дня препарат назначается в дозировке в два раза превышающей известную поддерживающую дозу. Затем 3 дня принимается поддерживающая доза. На 5 день проводят контроль лабораторных показателей и корректируют поддерживающую дозировку.

Для детей начальная дозировка составляет 0,2 мг/кг раз в сутки и 0,1 мг/кг при нарушениях функции печени. Препарат назначается детям только по жизненным показаниям и принимается под строгим врачебным контролем.

Побочные действия

В отдельных случаях применение Варфарина может спровоцировать развитие нежелательных побочных эффектов со стороны различных систем организма. А именно:

• со стороны свертывающей системы крови – гематомы, кровотечения, анемию, редко некрозы кожи и тканей, вызванные локальными тромбозами;
• со стороны системы пищеварения – тошноту, рвоту, диарею и боль в животе;
• со стороны печени – повышение активности печеночных ферментов, холестаз, гепатит, желтуху;
• со стороны сердечно-сосудистой системы – пурпурное окрашивание пальцев стопы, озноб, васкулит, парестезии;
• со стороны органов дыхания – трахеальную либо трахео-бронхиальную кальцификацию (редко, при продолжительном приеме Варфарина);
• со стороны нервной системы – усталость, головокружение и головную боль, нарушение вкусовых ощущений, астению;
• дерматологические реакции – алопецию, дерматит, буллезную сыпь;
• аллергические реакции – кожную сыпь и зуд, крапивницу, отек, лихорадку.

При передозировке препарата отмечается повышенная кровоточивость, кровотечения. При легких отравлениях достаточно снизить дозу или отменить прием Варфарина на несколько дней. При острой передозировке назначаются сорбенты. Промывание желудка не проводится из-за риска кровотечения. При тяжелой интоксикации назначают витамин К внутривенно (доза 5 – 10 мг). При угрожающих жизни кровотечениях проводят переливание крови, свежезамороженной плазмы или концентрата факторов протромбинового комплекса.

Особые указания

Во время лечения Варфарином требуется:

• обязательное строгое соблюдение пациентом назначенного режима приема и дозировок препарата;
• периодический контроль параметров свертываемости крови;
• частое и регулярное проведение лабораторного мониторинга и коррекции доз Варфарина у пациентов с застойной формой сердечной недостаточности;
• постоянное наблюдение за пациентами пожилого возраста и больными с умственными нарушениями;
• соблюдение осторожности во время приема Варфарина при наличии некоторых заболеваний – дисбактериоза, инфекционных патологий, травм с угрозой внутреннего кровотечения, умеренной артериальной гипертензии, васкулита, тяжелой формы сахарного диабета, умеренных и тяжелых аллергических реакций, анафилактоидных реакций;
• учет высокой вероятности лекарственного взаимодействия при одновременном применении с другими средствами.

Лекарственное взаимодействие:

• в сочетании с антихолинергическими препаратами может вызывать нарушение памяти, снижение концентрации внимания у пожилых людей;
• в сочетании с гипогликемическими средствами (производными сульфонилмочевины) усиливает их терапевтическое действие;
• в сочетании с этакриновой кислотой усиливает диуретический эффект, вызывает развитие гипокалиемии;
• в сочетании с тиклопидином может вызвать поражения печени;
• с осторожностью назначается с трициклическими антидепрессантами, аллопуринолом, ранитидином, аскорбиновой кислотой, токоферолом, тербинафином, дипиридамолом, хлоралгидратом, дизопирамидом, фелбаматом;
• при одновременном применении с колестирамином абсорбция и биодоступность варфарина понижается;
• при одновременном применении с циклоспорином снижается терапевтическое действие обоих препаратов;
• при приеме с феназоном понижается уровень варфарина в плазме крови;
• в сочетании с флуоксетином, витамином Е, тразодоном действие варфарина усиливается;
• прием большого количества спиртных напитков во время лечения провоцирует усиление терапевтического действия препарата;
• у пациентов с хроническим алкоголизмом одновременный прием варфарина с дисульфирамом вызывает усиление терапевтического действия варфарина;
• Варфарин несовместим с стрептокиназой и урокеназой.

Антикоагулянтное действие Варфарина усиливается и возрастает риск кровотечений при одновременном применении с:

• гепарином;
• нестероидными противовоспалительными средствами, включая ацетилсалициловую кислоту;
• трамадолом;
• антиаритмическими препаратами (хинидин, амиодарон, пропафенон);
• антибактериальными и противогрибковыми препаратами (метронидазол, миконазол, кетоконазол, флуконазол, ципрофлоксацин, норфлоксацин, кларитромицин, рокситромицин, азитромицин, доксициклин, тетрациклин, бензилпенициллин, цефазолин);
• глибенкламидом;
• вальпроевой кислотой;
• метотрексатом;
• тамоксифеном;
• фторурацилом;
• симвастатином;
• пирацетамом;
• ловастатином;
• циметидином.

Антикоагулянтное действие варфарина снижается при одновременном применении с:

• индукторами микросомальных ферментов печени (барбитураты, карбамазепин, фенитоин);
• гризеофульвином;
• парацетамолом;
• ретиноидами;
• диуретиками (спиронолактон, хлорталидон);
• рифампицином;
• сукральфатом;
• глутетимидом;
• глюкагоном;
• препаратами женьшеня.

Беременность и лактация

Варфарин легко проникает через плацентарный барьер, может спровоцировать у плода геморрагические нарушения, аномалии развития костной ткани, атрофию зрительного нерва и катаракту, вплоть до слепоты, задержку физического и умственного развития, микроцефалию. Поэтому препарат противопоказан беременным женщинам.

С грудным молоком варфарин выделяется в неактивной форме. При приеме препарата кормящей женщиной у детей не отмечалось изменений в картине свертываемости крови. Соответственно, варфарин может применяться во время лактации. Действие Варфарина на организм недоношенных новорожденных детей не изучено.

Детский возраст

Клинические данные о безопасности и эффективности применения Варфарина в детском и подростковом возрасте (до 18 лет) отсутствуют. Решение о назначении препарата ребенку принимает доктор. Применение средства проводится под строгим врачебным контролем.

Варфарин аналоги

Структурными аналогами Варфарина (с таким же действующим веществом) являются препараты: Варфарекс, Мареван.

Сроки и условия хранения

Препарат хранится в защищенном от солнечных лучей и влаги, недоступном для детей месте при температуре ниже 25 °С. Срок годности составляет 3 года или 5 лет (зависит от фирмы-производителя). Нельзя принимать таблетки после окончания срока хранения, указанного на упаковке.